伊芙琳的妹妹约瑟芬患有1 型脊髓性肌萎缩症(SMA1)，这是一种导致婴儿逐渐瘫痪的遗传性疾病，她在15 个月大时去世。据研究报告，脊髓性肌萎缩症（SMA）的发病率为1/6000~1/10000。如果一对夫妇生育了一名患有SMA 的孩子，那么再生育一个患有该疾病的孩子的概率为25%，而出现无症状携带者的概率为25%。概率为50%，生出正常孩子的概率为25%。伊芙琳意外怀孕，但她的父母决定生下她。

2014年12月伊芙琳出生后不久，她的父母通过基因检测得知她还患有脊髓性肌萎缩症（SMA1）。 “我们知道接下来会发生什么，但我们会尽可能地爱她，”她的父亲米兰·比利亚雷亚尔说。那天晚上，他们在疯狂搜索网络的同时，看到了俄亥俄州的一项临床试验，并发送了一封电子邮件。伊芙琳8 周大时，她接受了基因治疗，为她的身体提供了一种重要的缺失蛋白质。

现在她和任何健康的孩子没有什么不同。虽然她的大腿还比较虚弱，无法正常奔跑或跳跃，但她可以快速行走、跳舞、送信、扔泡沫块、拿起小椅子、爬到母亲艾琳娜的腿上。在失去第一个孩子的心碎之后，比利亚雷亚尔惊讶地看着伊芙琳爬行、行走和说话。 “这是一个奇迹，”米兰说。 “每一次转身都像是一次庆祝。我们为她所做的一切。每一件小事都让我很高兴。”

伊芙琳参与的试验结果也让基因治疗研究重新成为人们关注的焦点，这是这个曾经陷入困境的领域最引人注目的成功故事之一。根据本周发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM) 上的一份报告，15 名因脊髓性肌萎缩症SMA1 治疗而预计在2 岁时死亡的婴儿在20 个月或以上时仍然活着，大多数人都可以坐起来。和伊芙琳一样，其中一个男孩仍然可以走路。尽管最近批准的一种治疗SMA1 的药物也产生了类似的效果，但该药物必须每四个月注射一次。哥伦布全国儿童医院的神经科学家杰里主持了最近的试验，他说，基因疗法是一种注射到静脉中的一次性治疗方法。 “我从未见过针对致命疾病的基因疗法。”这么好的影响。”

这一消息增加了基因疗法的价值。上个月，美国食品和药物管理局(FDA) 的一个顾问小组批准了一种治疗遗传性失明的方法，这可能成为美国第一个被批准用于治疗遗传性疾病的基因疗法。上个月，一个研究小组在《新英格兰医学杂志》上报道称，将转基因干细胞移植到男孩体内可以阻止一种毁灭性的脑部疾病。欧洲市场上的一种基因疗法可以治愈患有危及生命的免疫系统疾病的儿童，而其他正在开发的基因疗法可以帮助血友病患者服用凝血药物。

但脊髓性肌萎缩症SMA1的研究已经突破了瓶颈。它使用一种新的载体携带含有治疗基因的病毒，并将其注射到患者的静脉中，从而可以将治疗基因穿过脑血管屏障输送到中枢神经系统。

过去，用基因疗法治疗神经系统疾病的努力往往收效甚微，有时需要在患者的头骨上钻孔。现在，科学家们在将基因疗法引入中枢神经系统方面取得了无可争议的成功。这一结果也打消了之前的担忧，即向血液中注射治疗性基因病毒会导致另一场悲剧，例如18年前的基因治疗试验中一名青少年死亡，这让该领域陷入混乱。

这种新疗法的明显安全性和成功结果鼓励其他研究人员将基因疗法应用于静脉或脊柱，以治疗罕见的儿童神经和肌肉疾病，甚至帕金森病等常见的成人疾病。费德里科最近离开这家法国非营利组织，成为宾夕法尼亚州费城一家基因治疗公司Spark Therapeutics 的首席科学官，他表示“这些发现在这个谨慎的领域开辟了一个全新的概念。”

这是一种完全不同的方法，在神经系统疾病方面取得了独特的成功。研究人员从患者身上提取血液干细胞，用携带治疗基因的改良艾滋病病毒载体感染他们，然后将细胞注射到患者体内。其中一些细胞随后迁移到大脑并形成神经支持细胞，也称为神经胶质细胞，产生所需的蛋白质。根据上个月发表在NEJM 上的一项研究，这种“体外”基因疗法在15 名男孩中预防了一种名为ALD 的致命疾病，这种疾病会破坏神经元周围的髓鞘。意大利的基因治疗研究人员报告了针对患有某些脑部疾病的年轻患者的类似治疗方法。

但“离体”基因疗法对于因缺乏分泌蛋白而引起的脑部疾病最有效，其中移植细胞可以通过产生其他神经细胞分子来替代它。对于许多疾病，缺失的蛋白质需要接受载体才能在细胞内发挥作用。

2004年，高广平和威尔逊实验室的其他研究人员报告说，他们发现了100多种基于人类和灵长类动物组织的新型腺相关病毒（AAV）载体，能够感染特定类型的细胞。其中之一是腺相关病毒AAV9。与其他AAV 不同，当高剂量注射到血液中时，这种病毒载体可以到达心脏、肌肉和大脑的各个部位。最令人惊讶的是它可以进入神经元，这是治疗许多大脑和脊髓疾病的关键途径。

当国家研究小组准备在人类身上尝试腺相关病毒AAV9 时，他们的目标是患有脊髓性肌萎缩症SMA1 的患者，SMA1 是导致婴儿死亡的最常见遗传性疾病。这些婴儿缺乏功能性SMN1 基因，该基因编码一种称为运动神经元存活(SMN) 的蛋白质，这种蛋白质在一生中维持脊髓神经元。大多数人都有候选基因SMN2 的多个拷贝，该基因会产生少量的SMN，从而限制了疾病的严重程度。然而，脊髓性肌萎缩症SMA1基因的候选基因只有两个，并且这些基因产生的关键蛋白的量很低。

患有脊髓性肌萎缩症SMA1 的婴儿身体软弱，不能很好地吸吮或抬起头，因为他们的肌肉因脊髓中运动神经元的丧失而减弱。到了一定程度，他们就无法再自行呼吸并面临死亡。 Kaspar领导的团队正在开发一种利用携带SMN基因的AAV9病毒的治疗方法。他们将携带SMN基因的AAV9病毒注射入静脉，携带脊髓性肌萎缩症SMA1的新生小鼠在治疗后表现出正常的运动功能和正常的寿命。

格雷在Jude Samulski 博士后的指导下进行了研究，他估计，“这种方法需要大量的病毒载体。因为肝细胞也是AAV 的理想目的地，肝脏会将大部分腺相关病毒AAV9 转移到血液中，剩下的大部分AAV9被其他组织利用，只剩下不到1%的原始剂量穿过脑血管屏障。”基于脊髓性肌萎缩症SMA1小鼠的治疗需求，该国家研究小组提出使用AAV9载体。治疗。该剂量比注射到患者血液中的基因治疗剂量增加了100 倍。

该剂量随后用于猴子试验并被证明是安全的。 FDA 和负责审查大多数美国基因治疗试验的美国国立卫生研究院(NIH) 机构的重组DNA 咨询委员会批准了这项研究，并获得了Kaspar 共同创立的一家新公司的资助。在全国范围内进行治疗后，试验的后期阶段得到了资助。

虽然这些试验主要是为了测试治疗的安全性，但研究人员很快发现引入的基因减缓了婴儿的萎缩。他们比以前更坚强了，埃琳娜的母亲回忆说，埃琳娜躺在她的胸前，能够抬起头。对于未经治疗的脊髓性肌萎缩症SMA1 患者来说这是不可能的。到目前为止，接受治疗的15 名婴儿中只有8 名需要氧气呼吸。接受高剂量AVV9 治疗的12 名患者中，有一名在治疗六个月后可以在没有帮助的情况下短暂坐起、进食和交流。来自佛罗里达州迈阿密的男孩德尔文在出生后仅27天就接受了治疗，他的父亲马特奥表示，他现在可以跑步，身体发育已达到正常水平。

马里兰州巴尔的摩约翰·霍普金斯大学脊髓性肌萎缩症研究员夏洛特·萨姆纳(Charlotte Sumner) 表示，该试验的结果令人震惊。一种名为nusinersen 的药物是一种单链RNA，可帮助SMN2 基因产生更多蛋白质，在一项后续研究中对SMA1 患者也有同样令人惊讶的效果，并于12 月获得批准。 FDA 批准。

如果基因治疗的效果最终消失，脊髓性肌萎缩症SMA1 患者需要重新接受治疗，那么他们可能会受到阻碍，因为他们已经有了腺相关病毒AAV9 的抗体。但门德尔表示，研究人员正在研究对策，例如从血液中过滤抗体或提供一些免疫抑制药物。

另一个长期关注的问题是癌症。 Sands 和其他研究人员发现，当给新生小鼠注射高剂量的疫苗时，一些AAV 能够将自己的DNA 整合到人类基因组中，从而导致肝癌。桑兹指出，科学家们还不知道这些结果是否与人类相关。一些基因治疗专家相信，在过去使用AAV 进行的基因治疗试验中，数百名患者并未患上肝癌。

AveXis 目前已启动了第二项SMA1 治疗脊髓性肌萎缩症的研究，并计划开发一种更温和的治疗方法。如果试验结果证实了该疗法的前景，那么能够生产足够的剂量来满足患者的需求将是一个挑战。但AveXis 发言人表示，伊利诺伊州芝加哥附近的一家新工厂应该有能力为美国和欧洲每年500 名患有脊髓性肌萎缩症SMA1 的婴儿生产足够的剂量。该公司尚未对这种治疗方法定价，考虑到市场上的基因疗法价格可能高达70 万美元，定价肯定会很昂贵。

无论如何，利用携带治疗基因的AAV9载体通过静脉注射到达神经元的基因治疗，虽然对肝脏有副作用，但对于脊髓性肌萎缩症SMA1患者来说无疑是有效的。这种基因疗法在医学领域非常重要。借用威尔逊的话说，地位将得到保证，“这种疗法不是稳步前进，而是一个转折点，这是基因疗法研究人员一直希望的。”