与早发性阿尔茨海默病（症状在30 岁时出现）相比，晚发性阿尔茨海默病(LOAD) 是最常见的失忆症形式，通常影响65 岁以上的人（Lambert 等，2013）。研究人员利用全基因组关联研究(GWAS) 确定了诊断的AD 患者基因组中与疾病相关的风险基因位点。

今天，我们发现了19 个与LOAD 相关的风险位点（Lambert 等，2013）。然而，这些信号和一些未达到阈值的相关位点只能解释31% 的LOAD 遗传风险（Gatz et al. 2013）。 al. 2006)，留下大量未识别的风险位点。

最新的LOAD基因荟萃分析研究总结了近10万人（非西班牙裔白人）的遗传数据，试图找出更多相关基因位点。这项研究包括35,274 名LOAD 患者和59,163 名患者。健康受试者（研究设计详细信息见图1）。

图1：实验设计

该项目不仅证实了之前类似研究发现的风险基因位点，还发现了5个新信号（图2），分别与IQCK、ADAMTS1、ACE、ADAM10和WWOX基因相关。

图2：曼哈顿图，蓝色表示先前发现的风险基因，红色表示新发现。

这五个基因都是蛋白质编码基因。 ACE和ADAM10在之前的几项研究中被确定为AD相关候选基因，但在后续研究中并未被确定(Kim et al. 2009; Vassar, 2013)。

研究表明，WWOX 基因可能通过其与tau 蛋白的活性与AD 相关（Chang Chang，2015）。与高质量的插补小组相结合后，还发现了一些罕见疾病的风险变异。

图3列出了罕见和常见基因变异（常见变异）的通路分析（MAGMA通路分析）的结果。他们发现了四个功能簇，分别是APP代谢/A形成的调节、tau蛋白结合、脂质代谢与免疫反应相关，并且APP和A已被发现与早发性常染色体显性阿尔茨海默病有关（Rovelet-Lecrux等人，2006）。

图3：MAGMA通路分析

为了进一步探究APP/A途径的富集现象，研究人员分析了335个APP代谢基因，发现该基因组的富集存在于常见的变异体中，而ADAM10和ACE导致了这一结果。详细信息请参见图4 中的结果。

图4：APP/A相关通路分析

AD 与教育程度呈负相关，包括大学完成时间和认知分数，这支持了科学家提出的理论：更好的认知储备可以帮助抵抗LOAD 的发展（Stern，2012）。

此外，这项研究还发现，LOAD与心血管健康和糖尿病的多项指标呈负相关。这让我们想起之前的一项研究，该研究表明服用血压和糖尿病相关药物可能会降低患AD 的风险（stergaard et al. 2015）。

当前的大规模GWAS 研究增进了我们对复杂疾病的理解。然而，一些结果，例如本研究中罕见变异的富集通路分析，仍然表明存在未被发现的罕见基因变异，这需要我们对复杂疾病有更广泛的了解。数据量和更好的插补面板（imput panel），以及识别这些罕见的遗传变异可以帮助我们了解疾病的发病机制和药物发现。

核心文献：

Kunkle, B. W.Grenier-Boley, B.Sims, R.Bis, J. C.Damotte, V.Naj, A. C.Bellenguez, C. (2019)。对诊断出的阿尔茨海默氏病的遗传荟萃分析确定了新的风险位点，并涉及A、tau、免疫和脂质加工。自然遗传学，51（3），414。

其他参考：

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3.Gaugler, J.James, B.Johnson, T.Scholz, K.Weuve, J. (2016)。 2016 年阿尔茨海默病事实和数据。阿尔茨海默氏症和痴呆症。 https://doi.org/10.1016/j.jalz.2016.03.001

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5.Kim, M.Suh, J.Romano, D.Truong, M. H.Mullin, K.Hooli, B.……Tanzi, R. E. (2009)。 ADAM10 基因中潜在的晚发性阿尔茨海默病相关突变会减弱 分泌酶活性。人类分子遗传学。 https://doi.org/10.1093/hmg/ddp323

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8. Rovelet-Lecrux, A.Hannequin, D.Raux, G.Le Meur, N.Laquerrire, A.Vital, A.… Campion, D. (2006)。 APP 位点重复导致常染色体显性早发性阿尔茨海默病伴脑淀粉样血管病。自然遗传学。 https://doi.org/10.1038/ng1718

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