两位女科学家共同发现了Cas9的切割功能和crRNA的定位功能，并将crRNA和tracrRNA融合成单链引导RNA（sgRNA）。这是目前最流行的CRISPR/Cas9基因编辑技术，被誉为迄今为止基因技术中最强大的分子工具。

这里还要提一下的是，Charpentier博士和Doudna博士此前曾在2014年与中国科学家张峰就CRISPR/Cas9发生过专利纠纷，但最终以张峰博士获胜而告终；但此次Charpentier博士和Doudna博士获得2020年诺贝尔奖，也是学术界对他们在基因编辑领域研究成果的极大认可。

CRISPR/Cas9只是基因编辑工具中最常用的“基因剪刀”。对于整个基因治疗行业来说，仅有基因编辑工具是不够的。还有太多的技术难点需要克服。逐步统一才能形成完整的基因治疗链。

1、什么是基因治疗？

严格来说，基因治疗是指通过技术手段将正常的外源基因导入靶细胞，在正常基因的作用下，治疗因基因缺陷和异常引起的疾病。这意味着基因治疗的核心是精准攻击导致疾病的根源——异常DNA本身。狭义上，攻击方式是通过直接替换或补充正常的外源基因。从广义上讲，通过外源性基因在患者体内表达的产物可以治疗某种疾病，也可以称为基因治疗。

基因治疗的基本流程

通过定义基因治疗的概念，我们可以发现基因治疗过程中有一个非常关键的步骤，就是外源基因的引入。将正常外源基因引入靶细胞的方法有很多。最常见的方式是生物法，即病毒转染。此外，导入外源基因的方法还有物理和化学方法，通过显微注射、DNA细颗粒培养等方式实现。但与生物方法相比，物理方法和化学方法的导入效率极低，应用难度较大。来实现。普及程度不高，应用场景有限。

几种将外源基因导入靶细胞的方法比较（病毒转染的比较）

上面提到的CRISPR/Cas9就是基因编辑领域的“明星技术”。这是狭义上的基因治疗过程，即外源基因导入靶细胞后，需要将外源基因整合到靶细胞中的靶基因中。采用基因编辑的方法。当然，基因编辑的方法远不止这些。现有的基因编辑方法包括但不限于ZFN、TALEN、Cre/loxP和转座子插入。

几种基因编辑技术的比较

与其他基因编辑技术不同，同源重组（HR）下的基因修饰不依赖于特定的“剪刀酶”和其他工具。相反，它利用DNA 同源重组的自然特征来组合两条相似（同源）链。细胞间遗传信息的交换（重组）是最早的基因编辑方法。研究人员产生并分离出与待编辑的基因组部分相似的基因组序列的DNA片段，并将这些片段引入靶细胞中，在那里它们可以与靶细胞的DNA重组，以替换基因组的目标部分。

同源重组作用下的基因编辑也称为“基因打靶”或“基因打靶技术”。当细胞中存在同源序列时，将外源DNA序列插入到靶基因或基因的部分序列中。替换、删除。但该技术错误率较高，效率极低，目前只能应用于一些DNA重组频率较低的物种，如微生物、苔藓植物等。

除了特殊的HR之外，我们对转座子作用下的基因改造和巨核酸酶作用下的基因改造我们没有过多解读，因为这两种技术在工业上应用很少。虽然这两种技术都依赖于人体内自然存在的机制进行基因编辑，但转座子的编辑是随机的、跳跃性的、难以控制的；巨型核酸酶的编辑效率极低，准确度难以控制。这两种技术都难以满足日益扩大的基因功能研究的需要。

重点解读四种常见的基因编辑技术：CRISPR/Cas9、Cre/loxP、ZFNs、TALEN。

CRISPR/Cas9是目前应用最广泛的基因编辑工具，已被发现与细菌适应性免疫相关，这种机制普遍存在于细菌和古细菌中。简单来说，在生命的进化史上，为了防止病毒将病毒DNA整合到自己的DNA序列中，细菌发展出了一种独特的免疫系统，可以从自己的基因组中切除病毒基因。这种效应与真核生物中RNA干扰（RNAi）的原理类似。

科学家利用该系统的机制开发了CRISPR/Cas9基因编辑工具，将待编辑的细胞基因组DNA视为病毒或外来DNA，并对其进行精确切割；如果在此基础上向细胞中引入修复，模板质粒（供体DNA分子），使细胞在修复过程中根据提供的模板引入片段插入或定点突变，从而实现基因替换或突变得以实现。

Cre重组酶可以介导loxP位点之间的序列删除或重组：当靶位点两端的两个loxP位点位于同一DNA链上且方向相同时，Cre重组酶介导loxP位点之间的序列切除；反之亦然；介导反转；如果两个loxP位点位于不同的DNA链或染色体上，Cre重组酶会介导两条DNA链的交换或染色体易位。

与CRISPR/Cas9 和Cre/loxP 系统不同，使用ZFN 和TALEN 进行基因编辑更简单、更直接。我们可以直接将其理解为“基因剪刀”——限制性内切酶，可以切割特定的DNA序列。这些人工修饰的核酸酶/限制性内切酶可以在特定位点定向切割目标序列，并与DNA修复系统配合进行修复。在此过程中产生的随机突变或定制序列可以实现有针对性的基因改造。

值得一提的是，不涉及基因编辑的药物治疗可以称为基因治疗。业内大多数公司通过基因编辑获得工程药物，并将其治疗称为基因疗法。这其实并不严谨。陈述。

2、基因治疗的热门载体：AAV病毒

从历史上看，人类对疾病基因治疗的探索可以追溯到1962年。Szybalski等人首先发现Ca2﹢可以刺激DNA转移到细胞内，为后来科学家人工转移遗传物质铺平了道路。

第一个被学术界认可的基因疗法是在1973年，美国科学家在德国试图通过病毒注射的方式将患者体内缺乏的酶恢复到正常水平。最后的结果是没有效果，也没有副作用。

经过近50年的发展，人类在基因治疗上迈出了这“一大步”。

从FDA官网披露的信息来看，“细胞和基因治疗产品”一栏已经批准了18种产品，但稍加筛选就可以发现，其中大部分都是基于HPC脐带血的细胞移植产品。直到2017年，FDA才批准了第一个基因疗法。 Kymriah由诺华公司自主研发，获批用于治疗急性淋巴细胞白血病。

随后，同年8月，美国FDA批准Kite Pharma的Yescarta用于治疗大B细胞淋巴瘤；年底，Spark Therapeutics自主研发的Luxturna获FDA批准用于治疗遗传性大网膜病变。

但一直存在争议，学术界有人认为Spark Therapeutics的Luxturna基因疗法才能算是真正的基因疗法，而Kymriah和Yescarta则是细胞疗法。

在FDA官网上，Kymriah和Yescarta被定义为“基于细胞的基因疗法”，可以追溯到基因治疗的概念。 Kymriah 和Yescarta 都经过基因改造（添加了新基因），使其目标细胞能够获得特定的蛋白质，然后重新注入它们。回到患者体内后，蛋白质指示T细胞靶向并杀死具有特定抗原的癌细胞，以达到治疗效果。这就是广义上的基因治疗（外源基因在患者体内表达的产物可以治疗某种疾病）。从这个角度来看，CAR-T细胞治疗的底层逻辑实际上是基于基因治疗。

随即，2017年被誉为基因治疗元年。 2019年5月，FDA批准了诺华公司开发的另一种基于AVV病毒载体的基因疗法—— Zolgensma，用于治疗两岁以下儿童脊髓性肌萎缩症。该药上市仅4个月，销售额就达到1.6亿美元。可见，在基因治疗赛道上，AAV病毒是第一个实现产业化、商业化的病毒载体。

除AAV病毒外，仍在临床使用的病毒载体还包括腺病毒（AdV）、慢病毒（LV）和逆转录病毒（RV）。

几种病毒载体的比较

3国内的基因治疗行业：处于早期探索阶段，资本关注度不减

从基因治疗的理念来看，国内从事基因治疗的公司屈指可数，就连提供基因治疗相关外包服务的CRO公司也和基因治疗公司一样多。基因治疗是一个高门槛、高风险的行业。在国内市场尚不成熟的情况下，从事基因治疗相关的CRO服务可以在一定程度上降低直接运营和研发基因疗法的企业的风险。

动脉网简单盘点了国内目前涉足基因治疗相关业务的企业，并对其进行了简单的分类分析。 （注：红色字体公司是否为基因治疗公司存在争议）

国内部分从事基因治疗行业的公司

（注：数据来源于Artery Orange数据库，数据有误或未收录的企业欢迎联系Artery.com共同讨论）

我们从成立时间和成立轮次两个维度对国内基因治疗相关企业进行了简单的分类。可以看出，中国基因治疗企业成立时间基本集中在2018年和2019年，融资轮次（未公开统计）也以A轮和天使轮数量最多，这可以反映出中国基因治疗行业基本还处于早期阶段，初创企业是国内基因治疗赛道的主力军。

国内基因治疗相关企业成立时间及轮次分布

这与细胞治疗产业国内外同步推进的情况不同。在基因治疗行业，中国与欧美仍存在巨大差距。从细胞疗法到基因疗法，中国为何未能复制如此成功？动脉网独家采访了基因编辑行业领军人物惠达基因创始人杨辉博士，他为我们解释了其中的原因。

首先，基因治疗的技术壁垒高于细胞治疗。虽然基因治疗药物已有近30年的发展历史，但由于2001年的“费城儿童医院”事件，人们对基因治疗并不看好，甚至美国FDA一度叫停了该实验。直到2017年Spark Therapeutics的基因疗法获批，国内外资本才开始看到基因疗法的可行性；而基因编辑技术的潜力在2019年CRISPR Therapeutics的临床试验之后也被大家看到了，国内也开始有大量从事基因治疗的公司涌入。

其次，与细胞疗法刚孵化时的“肥沃”土壤相比，国内基因治疗行业的科技产业生态土壤还十分“贫瘠”。中国的细胞治疗是在干细胞技术成熟后孵化的。此时，国外的细胞治疗技术基本是同时发展起来的。但在基因治疗方面，目前国内缺乏这样的支持。

除了成立时间和轮次之外，从表中我们还可以发现国内基因治疗行业的另一个特点。相关的CRO公司有很多。统计的31家基因治疗相关公司中，有11家为基因治疗CRO。在CRO中，数量最多的是提供病毒载体研发服务的CRO。

基因治疗企业属性分类

这样的行业分布是国内基因治疗行业早期的真实反映。由于国内基因治疗技术尚未成熟，目前大部分资源投入到生产和CRO服务上。未来一旦有基因疗法在中国获批上市，CRO不排除在拓展基因疗法业务的同时，独立建设基因疗法临床管线的可能性。

“CRO公司之所以更多地选择提供病毒载体研发服务，是因为大规模工业级病毒载体包装和生产是限制我国基因治疗产业化进程的重要因素。”惠达基因杨辉博士告诉动脉网，“国内从事AAV等病毒工艺开发的CDMO公司发展较晚，人才和技术积累远远落后于国际水平，难以满足生产需求”从研发到产业层面，只有病毒工艺开发成熟后，市场基因编辑技术的发展才能更快推进，基因治疗管线才能更快上市。”

国内基因治疗产业将很难赶上欧美。如果想摆脱永远的“跟随”局面，并在未来商业化过程中规避欧美DNA编辑工具专利的限制。杨辉教授建议，国内基因治疗行业可以从最底层的“递送技术”和“编辑工具”两个层面进行弯道超车。因为对于DNA编辑技术来说，我们无法绕过国外专利技术的保护。如果企业试图改造它，未来仍然会受到IP的限制。因此可以看出，目前的基因治疗替代疗法，国内创新的门槛已经变得非常高，追赶欧美的机会已经变少了。

4疫情之下基因治疗国际赛道热度不减，国内赛道涌入16亿资金

2020年对于医疗行业来说是特殊的一年。新冠疫情刺激了与COVID-19相关的医疗检测和护理服务的爆发式增长，但非COVID-19相关护理的周边医疗行业却受到了影响。影响巨大。据ResearchAndMarkets 《基因治疗-全球市场轨迹与分析》报告统计，2020年全球基因治疗市场萎缩13.6%。

在这样的“酷暑严寒”之下，一些基因治疗公司砥砺前行，安静的2020年也传来好消息。

从今年基因治疗赛道的融资情况来看，河源生物的表现格外出色，分别于2020年7月7日和9月23日完成了约2亿元和超3亿元的Pre-C轮。的C轮融资，融资轮数和融资金额均在业内名列前茅。

河源生物科技是一家成立于2013年的细胞与基因治疗CDMO公司，公司核心业务是基因治疗用重组病毒的研发和生产，专注于在生物医药领域提供优质的产品和技术服务。目前，公司拥有生命科学基础研究服务、基因治疗药物孵化、临床级重组病毒工业制备三大业务板块。在基因治疗领域，公司主要可提供病毒载体研发服务等技术支持。

“今年以来，国内狭义基因治疗赛道（不含溶瘤病毒/RNAi等）已发生10余起融资事件，可见资本关注度非常高，布局该赛道的意图正在显现。 “很明显，事实上，一些基因治疗公司已经出现了较高的估值。”青通资本投资总监周一辉告诉Arterial.com，“随着项目的推进，我们明显感受到了基因治疗赛道的火爆。企业基本上供不应求，融资的时间节奏也在不断收紧。”

“预计明年，资本对基因治疗的关注将继续像今年一样火爆。清通资本也持续看好该赛道，期待该赛道公司的发展取得良好进展。 ”青通资本投资总监周亦辉总结道。目前，国内大部分基因治疗公司的管线项目仍处于研究人员发起的临床/临床试验的早期阶段，产品到获批上市仍需要较长时间。

放眼国外，欧美基因治疗公司临床进展迅速。仅今年就有10家公司陆续发布了基因治疗管线的最新进展。

2020年1月，Abeona Therapeutics宣布已获得IRB批准启动其基因疗法EB-101管道的III期VIITAL试验，以治疗隐性遗传性营养不良性大疱性表皮松解症（RDEB）。

2020年2月，基因治疗公司Asklepios BioPharmaceutical宣布，其管道NAN-101临床I期首例患者已接受治疗。 NAN-101是一种基因疗法，旨在激活蛋白磷酸酶抑制剂1（I-1c），抑制蛋白磷酸酶1（PP1）的活性，从而治疗充血性心力衰竭（CHF）。

2020年3月，Editas Medicine和Allergan联合宣布，首例患者已在一项名为Brilliance的1/2期临床试验中接受给药。这是基于CRISPR 基因编辑技术的AGN-151587 (EDIT-101) 管道，用于治疗Leber 先天性黑蒙10 (LCA10) 患者。

同月，辉瑞基因治疗管线PF-06939926宣布进入治疗杜氏肌营养不良症的III期临床试验。该管道是一种基因替代疗法，使用腺相关病毒血清型9 (AAV9) 作为载体。

2020年7月，Spark Therapeutics公布了其基因疗法SPK-8011治疗甲型血友病的1/2期临床试验的最新数据。在接受3种不同剂量基因疗法的12名患者中，经过2-3.3年随访期间，患者年出血率（ABR）降低91%，凝血因子VIII输注量减少96%，患者凝血因子VIII表达稳定持久。

2020年8月，基因治疗公司Adverum Biotechnologies自主研发的玻璃体内注射（IVT）基因疗法ADVM-022迎来喜讯。其治疗湿性年龄相关性黄斑变性（湿性AMD）的I 期试验结果显示，在需要频繁注射抗VEGF 的患者中，低剂量和高剂量ADVM-022 单剂量治疗显着降低了年化抗VEGF 注射频率。

同月，美国生物技术公司American Gene Technologies宣布已获得美国FDA批准，启动一款名为AGT103-T细胞的产品的I期临床试验，目的是利用基因疗法消灭HIV病毒在感染艾滋病的人中。

2020年10月，Intellia Therapeutics宣布，MHRA授权该公司启动1期临床试验，以评估其基因编辑疗法NTLA-2001治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性合并多发性神经病（hATTR-PN）的效果和安全性。

2020年11月，基因治疗公司uniQure公布了AMT-061治疗B型血友病患者的关键III期临床试验数据。结果显示，AMT-061给药后耐受性良好，未出现治疗相关的不良反应。严重不良事件。72%的患者（39/54）报告没有出血事件，FIX替代疗法的年平均使用量减少了96%。 AMT-061 是一种基于腺相关病毒5 (AAV-5) 的基因疗法，单次给药即可将因子IX (FIX) 持续增加至功能性治疗水平。

在基因治疗新药上市方面，今年11月，GenSight Biologics的基因药物Lumevoq在欧盟的上市申请获受理，已进入审评程序。相信很快就会有好消息。

此外，去年在美国上市的诺华基因疗法Zolgensma今年也获得了EMA和日本厚生劳动省的上市批准，用于治疗1岁以下儿童脊髓性肌萎缩症（SMA） 2、正式进军日本SMA市场。

同样，随着基因治疗的普及度不断提升，一些大型跨国药企也开始通过收购等方式将基因治疗纳入自己的管线布局。

2020年1月，日本制药公司住友大日本制药以30亿美元完成对瑞士创新生物制药公司Roivant Sciences旗下五家Vant公司的收购，并从基因治疗公司Spirovant Sciences收购了两款基因疗法SPIRO。 -2101 和SPIRO-2102 线。

2020年3月，百健（Biogen）以约8亿美元现金收购眼科基因治疗公司Nightstar Therapeutics，收购眼科基因治疗资产NSR-REP1（timrepigine emparvovec）和NSR-RPGR。 NSR-RPGR 由含有密码子优化的人RPGR (AAV8-coRPGR) 的AAV8 载体组成。

同月，Abcam 宣布资产收购Applied StemCell 的基因编辑平台和生命科学研究和诊断市场的肿瘤产品组合。 Applied StemCell 是编辑细胞系的市场领导者，致力于将基因组编辑技术推进到新型疗法中，以推进药物开发。

2020年7月，百健（Biogen）与哈佛大学马萨诸塞州眼耳医院签署专利协议，开发治疗由PRPF31基因突变引起的遗传性视网膜变性的药物。

2020年10月，拜耳宣布以40亿美元收购美国生物制药公司Asklepios BioPharmaceutical，获得AskBio基因治疗平台的所有权利。 AskBio 加入了拜耳新兴的细胞和基因治疗业务。

同月，诺华宣布将以总价2.8亿美元收购美国基因治疗公司Vedere Bio，扩大诺华在基因和细胞治疗领域的优势，获得Vedere Bio完整的基因治疗平台眼科疾病。

2020 年11 月，UCB 宣布收购Handl Therapeutics，这是一家开发变革性基因疗法的初创公司。同时，与临床阶段基因治疗开发公司Lacerta Therapeutics达成新的合作协议。新的收购和合作将迅速加速UCB在基因疗法方面的研发进展。

2020年12月，强生旗下杨森制药从Hemera Biosciences手中收购了HMR59基因疗法的专利权。 HMR59是一种一次性门诊玻璃体内注射疗法，用于治疗黄斑变性患者的地图样萎缩。

同月，礼来公司宣布将以约10.4亿美元收购Prevail Therapeutics，这是一家基因治疗公司，致力于为神经退行性疾病患者开发基于腺相关病毒9（AAV9）载体的基因疗法。此次收购将丰富礼来公司的基因治疗临床管线，拓宽其在遗传性神经退行性疾病治疗领域的布局。

除了行业之外，今年科学家们对于前沿基因治疗技术的科研热情依然不减。今年利用基因编辑技术对抗艾滋病、癌症、肥胖、眼病等疾病的科研进展不断传来好消息，无论是发现编辑的SIV来对抗免疫缺陷。 HIV疾病（HIV）已经开始显现效果，CRISPR/Cas9系统已被用来成功切割体内癌细胞的DNA。科学家在基因编辑技术上取得的每一个微小进步，最终都会汇聚成人类基因治疗的一大步。

特别感谢

惠达基因创始人杨辉博士

周亦辉青通资本投资总监

参考

用户评论

旧事酒浓

哎呀，基因治疗这事儿真的越来越火啦，跨国药企都开始砸钱研究了，看来国内市场也有望崛起啊！期待我们国家也能在这领域有所突破。

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＊巴黎铁塔

诺奖加持确实厉害，但是这基因治疗能解决实际问题吗？别到时候花了大价钱，效果却不尽如人意。

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纯真ブ已不复存在

看这势头，感觉国内基因治疗市场要爆发了，咱们国家的科研人员加油啊！希望能在全球市场占有一席之地。

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敬情

跨国药企重金押注，看来基因治疗真的有前景。不过国内的早期市场升温，咱们消费者能得到多少实惠呢？

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又落空

基因治疗赛道竞争激烈，诺奖加持只是开始，后续的研发和临床试验还有很长的路要走。

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娇眉恨

国内市场持续升温，说明咱们国家在这方面的需求很大。但关键还是要看治疗效果和安全性。

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无关风月

跨国药企重金押注，咱们国内的企业也不能落后。希望国内的企业能够抓住这个机会，实现弯道超车。

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墨染天下

基因治疗听起来很高级，但真的能普及到我们普通人身上吗？别到时候只顾研发，忽略了大众的需求。

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あ浅浅の嘚僾

诺奖加持下，跨国药企投入基因治疗，这对咱们国家来说是个机遇。希望国内企业能借此机会提升自身实力。

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怀念·最初

基因治疗赛道升温，国内市场前景广阔。不过，这背后也意味着高额的研发成本和风险。

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算了吧

跨国药企的投资，会不会带动国内基因治疗领域的创新？期待看到更多有突破性的成果。

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秒淘你心窝

早期市场持续升温，说明基因治疗有巨大的市场潜力。但同时也意味着竞争将更加激烈。

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ˉ夨落旳尐孩。

诺奖加持，基因治疗赛道备受关注。不过，这背后也暴露出了国内企业在研发上的短板。

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有恃无恐

国内市场持续升温，希望政府能出台更多支持政策，助力基因治疗领域的发展。

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▼遗忘那段似水年华

基因治疗赛道备受关注，但也要警惕过度炒作的风险。毕竟，科研成果转化为实际应用才是关键。

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笑傲苍穹

跨国药企押注基因治疗，国内市场升温，这对咱们国家医疗健康事业来说是个积极的信号。

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若他只爱我。

基因治疗赛道前景广阔，但也要关注伦理问题，确保患者权益不受侵害。

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绝版女子

诺奖加持，基因治疗赛道迎来新的发展机遇。希望国内企业能抓住这个机会，实现自主创新。

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