制图|王若男

2021 年诺贝尔生理学或医学奖获得者

大卫·朱利叶斯教授，加州大学旧金山分校

图片来源：Physology.ucsf.edu

2021 年诺贝尔生理学或医学奖获得者

斯克里普斯研究所Ardem Patapoutian 教授

瑞典卡罗林斯卡学院刚刚宣布，将2021 年诺贝尔生理学或医学奖授予美国加州大学旧金山分校(UCSF) 的David Julius 教授和斯克里普斯研究所的Ardem Patapoutian，以表彰他们在传感温度和触摸感受器。发现。

2020年，《知识分子》报道了两位科学家共同获得科维理奖，今日转载。附上一篇专题文章《知识分子》，总结了David Julius发现色氨酸离子通道的过程以及目前该领域的研究现状。

辛凌撰稿

神经感知温度和压力背后的秘密

在单独的研究中，加州大学旧金山分校的David Julius 和斯克里普斯研究所的Adem Pataputian 发现了人体感知温度、压力和疼痛的分子机制，这为与触摸相关的生理疾病提供了证据。该研究提供了重要依据。

感知外部刺激的分子受体是人类五种主要感觉系统的生物学基础。虽然我们很早就发现了与视觉和嗅觉相关的分子受体，但触觉——包括人体对温度（冷暖）、机械力（如握手）、有毒物质（如吃辣椒）尚未被发现。始终是个谜。

生物学家饶毅曾写过一篇文章（见饶毅：国内医生记录）。 20世纪80年代，朱利叶斯开始使用当时相对较新的表达克隆方法来寻找血清素受体。十多年后，他继续沿用这种方法。在寻找辣椒素（辣椒中的一种化合物，会引起灼烧感）的受体时，1997年发现了一种辣椒素激活蛋白分子VR1。VR1也被发现会被热激活，因为已知辣椒素与它相互作用有关。疼痛通路，因此这项工作还揭示了温度感知的机制和外周疼痛感知的部分机制。在1997年的这篇文章中，Julius也确认VR1属于TRP通道家族。 TRP基因早在1969年就首次在果蝇中被发现，但其功能却一直不为人所知。因此，饶毅评价说，朱利叶斯虽然不是第一个发现TRP基因的科学家，但他发现TRP基因编码的蛋白质在感觉系统（温度、压力等）中发挥着重要作用。 “我们之所以将他（朱利叶斯）和阿德姆结合在一起，是因为他们都对压力感做出了贡献。其中，他们和其他人对悬而未决的听证会都有直接或间接的贡献。”饶毅说。

清华大学药学院研究员肖百龙告诉《知识分子》，Julius团队后来又发现了这个家族的其他受体，比如清凉受体、芥末油受体等。这种新发现的TRPV1及相关通道现已成为新型镇痛药开发的关注目标。

“David Julius的工作非常系统，从外周疼痛受体的发现到其结构和功能关系，包括通过基因敲除技术对其他受体的生理学研究。这是一个系列。我认为David Julius的工作值得获奖， ”北京大学生命科学学院研究员李玉龙评价道。

帕塔普蒂安和朱利叶斯大约在同一时间研究触觉感受器的问题。在发现凉爽（薄荷醇）、芥末油和温暖的感受器后，帕塔普提安决定开始更具挑战性的机械感受器研究。机械力的研究极其困难。首先，需要找到合适的刺激方法。其次，难以记录产生的电流。

Patapoutian 小组的博士后伯特兰·科斯特(Bertrand Coste) 发现了可以在实验室培养皿中生长的神经胶质瘤细胞系的细胞。这些细胞通过产生电信号来响应轻触引起的压力变化。然后，从2万多个人类编码基因中精心挑选出300多个在该类细胞中高表达的候选基因，然后一一培养缺乏（敲除）这些基因的细胞。然后对样本进行逐一测试，寻找删除后会导致细胞失去诱导电流的基因。经过三年多的不懈努力，最终确定名单上的72号候选基因具有该功能。他们将这个基因命名为PIEZO，在希腊语中意思是压力。 PIEZO 存在于动物和植物中，并且在进化上高度保守，这表明它具有重要的功能。

同时在Pataputian课题组从事博士后研究的肖百龙博士见证了这一激动人心的发现过程，并在随后的研究中证明了PIEZO蛋白形成了一种新型的压敏离子通道。肖白龙指出：“寻找应激受体的过程充满了风险，候选基因列表可能不完整，敲除过程中也可能存在技术问题。但坚持不懈的努力终于产生了这一里程碑式的科学发现。” ”

Partaptian 很快就确定了PIEZO 是哺乳动物压力感知所必需的基因。他的研究表明，PIEZO 可以形成离子通道，直接负责默克尔细胞和皮肤中的触觉终端，以及本体感受器（位于肌肉中的感觉神经末梢的感受器，可以感知身体在空间中的位置和姿势）。以及运动和响应）压力传感。

PIEZO还可以通过分布在血管和肺部的神经末梢感知压力，影响红细胞体积、血管生理，并引起多种人类遗传疾病。 PIEZO的发现打开了机械生物学的大门，机械生物学是生物学、工程学和物理学交叉点的一个新兴科学领域，重点研究细胞和组织的物理力和机械特性的变化如何对健康和疾病产生影响。

“Ardem是一位极其聪明、具有前瞻性的科学家，但他从不满足于目前的成就，不断探索，充满创新欲望。他对研究组的研究人员充满信任，并始终全力支持他们在探索尖端科学问题方面，他确实值得因其在PIEZO 通道上的发现和研究而获得Kavli 奖。”

“两位获奖者在外周传感分子机制研究方面做出了系统性、里程碑式的贡献，他们获得这一奖项是当之无愧的。”李玉龙说道。他认为，他们的获奖再次表明，优秀的基础科学需要时间的积累和好奇心，而这些正是中国科学家正在积极努力的方向。

注：以上文章摘自2020年《知识分子》文章：7位科学家荣获科维理奖，但颁奖典礼要到2022年才会举行。

附：TRP通道的前世今生

撰稿：齐新李杰陆建飞

回顾徐天乐朱熹李海涛

细胞信号转导依赖于细胞膜上的多种受体蛋白。其中，离子通道在即时感知细胞内和细胞内信号、调节适应性变化方面发挥着关键作用。 2003年，彼得·阿格雷和罗德里克·麦金农因发现水通道和解释电压门控钾通道的离子选择性原理而共同获得诺贝尔化学奖。

今天我们介绍的瞬时受体电位（TRP）通道也以其复杂的调控机制和丰富的生理功能吸引了一代又一代科学家的探索。

1

意外的收获

与我们对电压门控离子通道的研究相比，TRP通道的研究起步较晚。

1969年，英国爱丁堡大学动物学系的D. J. Cosens和Aubrey Manning用甲基磺酸乙酯（EMS）作为黑腹果蝇的诱变剂，通过人工诱变筛选出突变体。该菌株具有异常的趋光性和视网膜电位。持续的光刺激只会引起短暂的负性视网膜电位，而不是常见的持续的、平台状的变化，并且在第二次光刺激到来时不能产生有效的反应[1]。

加州大学伯克利分校杰拉尔德·鲁宾实验室的博士后克雷格·蒙特尔随后发现，这是由果蝇中类似离子通道膜蛋白的突变引起的，因此他们率先克隆了该基因，并命名了该蛋白它是瞬时受体电位（TRP）通道[2]。野生型TRP 通道介导昆虫视觉细胞中光激活的持续平台电流。脊椎动物中不存在相同的通道，但有许多通道蛋白与原始果蝇TRP通道在进化上相关，形成蛋白超家族。

基于果蝇的TRP 是第一个被发现的。所有超家族成员也以TRP命名，并根据蛋白质序列的差异分为TRPC（Canonical）、TRPV（Vanilloid）、TRPM（Melastatin）、TRPA（Ankyrin）和TRPP。 （多囊蛋白）、TRPML（粘脂蛋白）和TRPN (NOMP-C) 七个亚家族（图1）。其中，TRPN仅存在于无脊椎动物中，最初的果蝇TRP属于TRPC亚科。

图1 TRP通道亚族[3]

哺乳动物TRP通道不参与视觉感知，但广泛参与疼痛的产生和调节，其中TRPV1是主要代表。长期以来，人们知道胡椒提取物可以选择性激活背根神经节（DRG）中的伤害性神经元，诱导其产生动作电位[4]，将伤害性刺激传递至中枢神经系统，产生痛觉。但刺激分子辣椒素通过什么机制激活神经元呢？

为了筛选与辣椒素结合的受体，加州大学旧金山分校的David Julius教授领导的研究小组于1997年从大鼠DRG中提取了16000多种mRNA，将它们分成不同的成分，并转移到用于检测的工具细胞。针对辣椒素的反应，辣椒素受体VR1 被成功克隆。对VR1蛋白序列分析表明，VR1属于TRP蛋白超家族，故命名为TRPV1通道[5]。

该基因编码六次跨膜蛋白，该通道表现出高度的钙离子渗透性。 TRPV1可以被辣椒素特异性激活，也可以被42以上的高温激活。这不仅确定了辣椒素激活感觉神经元的原理，而且首次将疼痛感和温度感联系起来，揭示了人们吃辣椒的原因。同时感觉辛辣和热背后的分子机制。

迄今为止，已在酵母、昆虫、鱼类和哺乳动物中发现了50多个TRP通道。虽然它们都属于TRP超家族，但它们的序列同一性不超过20%。同时，渠道特征也存在巨大差异。一些TRP通道表达在质膜上，整合细胞内和细胞内信息，介导非选择性阳离子内流；有些分布在细胞器膜上并调节细胞内Ca2+的释放[6]。要了解通道的开放机制和生理功能，必须分析其精细结构。

2

关键冷冻电子显微镜技术的革命引发结构分析的突破

TRPC3 是与果蝇trp 基因同源性最高且第一个对其全长进行分析的哺乳动物TRP 通道之一。 TRPC3 在神经系统和心脏中广泛表达，被第二信使如二酰基甘油(DAG) 激活，感知细胞质钙储备的消耗，打开介导非选择性阳离子电流，并参与生长锥引导和突触可塑性。血管收缩和其他生理过程。

2007年，Chikara Sato等人合作报道了TRPC3的冷冻电镜结构，这也是第一个被解析的全长哺乳动物TRP通道结构[7]。电镜结构显示TRPC3由4个亚基组成。整个通道形成嵌套结构，由中间的球形空腔和不连续的壳体组成。当通道打开时，离子通过孔隙进入腔体，并穿过腔体底部的四个亚基。开口流入细胞。壳上分离的不同域也可能参与门控机制的精细调节。

紧随其后的是TRPV1 通道的全长分辨率。 2013年，David Julius教授与同一机构的中国科学家程一凡教授合作，在《自然》杂志上连续发表两篇文章，分析了全长TRPV1的闭合态和开放态的结构。这是第一项使用冷冻电子显微镜的研究。获得近3超高分辨率的膜蛋白结构极大地促进了对TRP通道分子结构的认识，开创了以冷冻电镜为主要手段研究蛋白质结构和蛋白-蛋白的新时代互动。它还宣传他因冷冻电子显微镜技术获得2017年诺贝尔化学奖。

图2 加州大学旧金山分校程一凡教授|资料来源：hhmi.org

通过分析TRPV1的闭态结构，研究人员发现该通道与电压门控离子通道具有相似的结构：TRPV1是一个四聚体，每个亚基有6个跨膜螺旋结构域，其中第5和第5 6个跨膜域共同构成通道孔区，第1至第4个跨膜域构成电压传感位点和辣椒素结合位点[8]。在树脂素（辣椒素类似物）和蜘蛛毒素DkTx存在下，可以获得TRPV1的开放态结构。通过比较其开态和闭态结构，发现TRPV1具有独特的双栅通道激活机制。 （图3）[9]，尽管其选择性滤光片是否构成能够真正控制离子流的上栅极仍存在争议[10]。这项工作完美地解释了TRPV1通道在辣椒素和质子两种不同配体激活下的开放原理和构象变化，但也给我们带来了新的问题，温度介导的TRP通道开放是否也有特定的结构。生物学基础又如何呢？

图3 TRPV1双栅极通道门控机制[9]

3

春江水暖“TRP”知识

除了被配体激活外，温度敏感性也是TRP家族的一个重要特征。我们将在特定温度下打开的TRP 家族成员（如TRPV1）统称为ThermoTRP。

迄今为止，已在哺乳动物中鉴定出11种ThermoTRP，包括热受体TRPV1-TRPV4和TRPM2-TRPM5，以及冷受体TRPM8、TRPC5和TRPA1。这些ThermoTRP 可以感知整个生理范围的温度，从令人痛苦的高温，到舒适的温暖和凉爽，再到刺骨的寒冷。

此外，ThermoTRP还可以被化学配体激活，包括刚才提到的辣椒素，以及大蒜素、大麻素、芥子油、薄荷醇和肉桂醛（图4）[11]。

图4 ThermoTRP及其化学配体

研究人员充分利用各种生物物理技术和方法，对温度激活ThermoTRP通道的机制进行了长期探索。温度代表一个区域内微观粒子的平均动能，热传导影响粒子的排列。对于肽链和蛋白质来说，温度的变化不仅会影响氨基酸残基的极性，还会使蛋白质的构象发生很大的改变。正是由于这种多模态的参与，阻碍了分析ThermoTRP温度激活机制的进程。同时，不同物种对温度敏感性的差异，例如大鼠rTRPV1的激活温度阈值约为42，而吸血蝙蝠TRPV1的激活温度约为30，这增加了识别的难度。温度传感域。具有挑战性的。

对于TRPV1，目前确定的参与温度门控的区域主要包括N端、C端、外孔区域和孔区域（图5）。

此外，受内源性细胞内激动剂磷脂酰肌醇（Phosphatidylinositol-4,5-bisphophate，PIP2）影响的近膜区和通道C端远端也是感知温度刺激的重要模块[14,15]。将热激活的TRPV1的C端与冷激活的TRPM8交换可以改变其温度敏感性。特别是，将TRPV1的两个氨基酸残基Q727和W752引入野生型TRPM8通道中可以直接表现出热激活特性，并且不耦合PIP2激活，这表明温度传感不同于传统的配体激活依赖性机制[16]。

图5 TRPV1温度敏感域[8]

研究表明，N 端和C 端细胞内区域也通过相互作用介导TRPV1 的热失活[17]。除了细胞内区域外，通道孔和孔的外围也参与温度敏感性的调节。关键位点，包括位于通道孔区的C617和C622以及位于孔区外的N628、N652和Y653，将受到突变的显着影响。 TRPV1 的温度敏感性[18,19]。每个物种都有一个最佳生存温度，进化压力导致TRP通道表现出显着的物种差异。这也说明TRP家族对于生物体适应环境变化具有重要意义。

4

用紫的矛攻击紫的盾

由于其多样化的生物学功能和灵活的开放机制，针对TRP通道的临床干预具有广阔的应用前景。

以TRPV1为例，它是一个具有巨大转化价值的镇痛靶点[20]。作为将有害刺激转化为电信号的受体，TRPV1 通道在感觉神经末梢过度激活时也会引起神经性疼痛（图6）[21]。例如，癌症患者在化疗后有时会出现严重的周围神经痛，常规镇痛药无法完全缓解。这可能是因为顺铂、奥沙利铂、紫杉醇等化疗药物促进TRPV1的功能，引起通道表达水平增加、通道致敏和氧化应激反应，诱发机械、热和冷痛敏感性[22]。针对TRP通道的药物可以有效缓解癌症患者在化疗过程中所遭受的严重不良反应。例如，树脂素可以充当“分子手术刀”，通过特异性激活其受体TRPV1通道，在表达TRPV1的伤害性神经元中引起钙内流和钙超载，进而导致这些神经元的凋亡。作为控制慢性癌症疼痛的手段[23]。

图6 ThermoTRP和疼痛[11]

同时，TRP通道也是治疗呼吸系统疾病的潜在靶点。它们广泛表达于肺部的免疫细胞和结构细胞中，在引起支气管痉挛和咳嗽等呼吸道症状中发挥着核心作用[24]。吸入辣椒素会激活C纤维，引起剧烈的咳嗽反射，而这种反射的增强是哮喘、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化等一系列呼吸系统疾病的共同特征之一。靶向呼吸道高表达的TRPV1、TRPA1、TRPV4、TRPM8等亚基不仅可以增加肺通气量、改善气道阻塞，还可能用于治疗COVID-19等肺部感染，以减少肺通气量。水肿[25]并改善呼吸。苦恼，以及抑制病毒在宿主细胞之间传播的辅助干预策略[26]。

此外，针对TRP家族尤其是TRPM亚家族干预神经系统疾病也具有临床转化意义。 TRPM2抑制剂JNJ-28583113可以显着减轻小鼠缺血性脑卒中时神经元的氧化应激损伤[27]，并且TRPM4亚基不仅可以促进N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-asparticacidreceptor） NMDAR) 膜转运，加重突触周围NMDAR 介导的神经元死亡[28]，还可以与磺酰脲受体1 (SUR1) 形成复合物，增加血脑屏障的通透性[29]，并与水通道蛋白4 形成聚集体（AQP4）加重中风时星形胶质细胞的肿胀，导致更严重的神经损伤[30]。靶向SUR1-TRPM4异聚体干预缺血性中风的外源性格列本脲已进入临床III期阶段。靶向TRP通道干预中枢神经系统疾病。

TRP 通道的研究仍在继续。这不仅是我们了解身体如何感知外界刺激（温度、压力、损伤刺激）的分子窗口，也是一部非常鼓舞人心、持续不断的目标探索史诗，从结构到功能的研究。该范式对随后的膜蛋白研究产生了深远的影响。临床医学的进步和创新离不开基础科学的探索和发现。我们希望随着对TRP通道和其他膜蛋白认识的加深，能够真正揭开生物进化的奥秘，产生更多的启发性和临床转化价值。研究成果。

”

齐欣是上海交通大学医学院三年级博士生，李杰是上海交通大学医学院硕士二年级学生，陆建飞是上海交通大学医学院博士后药品。

审稿人简介

徐天乐是上海交通大学医学院特聘教授，朱熹是美国德克萨斯大学休斯敦健康医学中心教授，李海涛是清华大学医学院教授。

”

参考：

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用户评论

自繩自縛

哇，这两位科学家真是厉害啊！我一直对温度感知和触觉很感兴趣，他们的研究真是太有用了。

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一生只盼一人

恭喜他们！我之前读过他们的一些论文，真的很有启发。生物学奖实至名归。

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荒野情趣

我一直觉得温度感知和触觉是人体最神奇的部分，这两位科学家能获得诺贝尔奖，真是让人振奋。

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作业是老师的私生子

唉，虽然我学的是计算机科学，但每次看到这种新闻都会感叹科学的伟大。温度感知和触觉的研究真不简单。

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昂贵的背影

两个科学家能同时获奖，看来温度感知和触觉的研究已经到了一个新的高度。真是太好了。

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信仰

这次诺贝尔生物学奖颁给温度感知和触觉的研究，说明我们对人体的了解又深了一层。

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鹿先森，教魔方

真是羡慕这两位科学家，他们的研究成果能获得国际认可，真是让人敬佩。

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话少情在

这两位科学家的研究让我对生物学产生了更大的兴趣，希望他们的工作能带来更多的突破。

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十言i

诺贝尔生物学奖这次颁给温度感知和触觉，看来我们对人体的研究越来越深入了。

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玩味

每次看到这种新闻都会想，如果我能参与这样的研究多好。温度感知和触觉的研究真是太有意义了。

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迷路的男人

这两位科学家获奖，让我想起了我高中时的生物老师，他总是说科学研究能改变世界。

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追忆思域。

虽然我不懂这些复杂的生物学知识，但我觉得温度感知和触觉的研究对人类生活意义重大。

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安陌醉生

我之前读过一本关于触觉的书，没想到这两位科学家的研究竟然和它有关联。太神奇了。

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嘲笑！

温度感知和触觉的研究能获奖，说明我们对人体的认识还有很长的路要走。

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别留遗憾

这俩科学家太牛了，他们的工作让我对生物学产生了浓厚的兴趣，也让我对自己的研究方向有了新的思考。

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从此我爱的人都像你

诺贝尔奖的认可，不仅是对两位科学家的肯定，也是对我们这些普通人对科学探索的鼓励。

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灬一抹丶苍白

这俩科学家获奖，让我对未来充满了期待，希望更多的年轻人能投身于科学研究中。

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汐颜兮梦ヘ

每次看到诺贝尔奖的新闻，都会让我觉得自己的努力没有白费。温度感知和触觉的研究真是太重要了。

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屌国女农

两位科学家能获得诺贝尔生物学奖，说明他们的工作已经影响了很多人，包括我。

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