身体对温度的感知依赖于瞬时受体电位(TRP) 通道家族的多个成员。 TRP 通道广泛分布于神经和非神经系统中，负责各种感觉反应，如温度、味觉、视觉和触觉。 TRP 通道在包括神经元在内的各种类型细胞的质膜上大量表达。迄今为止，已在不同物种中鉴定出约30个TRP基因和100多个不同的TRP通道[1]。 TRP 通道有7 个亚家族：TRPC、TRPV、TRPM、TRPA、TRPP、TRPML 和TRPN。在哺乳动物中发现了六个TRP 通道亚家族（不含TRPN）。此外，在酵母中也发现了TRP通道（TRPY），这表明TRP通道的出现早于后生动物时代（约7亿年前）[2]，表明TRP通道已参与原生生物中'对周围环境的感知。功能。

与我们对电压门控离子通道的研究相比，TRP通道的研究起步较晚。 1969年，科森斯和曼宁在黑腹果蝇突变体的感光细胞中发现，持续的光刺激仅引起细胞内钙离子浓度的短暂增加，而不是常见的持续的、平台样的变化，因此他们将这种突变体命名为瞬时受体电位（TRP）[3]。这一发现表明TRP 通道参与视觉感知。

直到1997年，加州大学旧金山分校的David Julius教授及其团队才成功克隆了辣椒素受体VR1，随后将其命名为TRPV1通道。 TRPV1可以被辣椒素特异性激活，也可以被42以上的高温激活。这不仅为人们为什么在吃辣椒时感到辛辣提供了第一个分子解释，而且揭示了温度感知的机制[4]。这也拉开了TRP通道温度传感研究的序幕。随后，研究人员陆续发现了多种感知不同温度范围的TRP通道。这些对温度敏感的TRP通道统称为thermoTRP。

迄今为止，已在哺乳动物中鉴定出11种thermoTRP，包括热受体TRPV1-TRPV4和TRPM2-TRPM5，以及冷受体TRPM8、TRPC5和TRPA1。这些ThermoTRP 可以感知整个生理范围的温度，从令人痛苦的高温，到舒适的温暖和凉爽，再到刺骨的寒冷。此外，thermoTRP还可以被化学配体激活，包括刚才提到的辣椒素，以及大蒜素、大麻素、薄荷醇和肉桂醛（图1）[5]。

图1 ThermoTRP及其化学配体[5]

那么这些thermoTRP是如何感知温度的呢？要了解离子通道的门控机制，需要从其结构开始。

2013年，David Julius教授与中国科学家程一凡合作，在《自然》杂志上连续发表两篇文章，分析了TRPV1闭合态和开放态的结构。通过分析TRPV1的闭态结构，研究人员发现该通道与电压门控离子通道具有相似的结构：TRPV1是一个四聚体，每个亚基有6个跨膜螺旋结构域，其中第5和第5 6个跨膜域共同构成通道孔区，第1至第4个跨膜域构成电压传感位点[6]。在树脂素（辣椒素类似物）和蜘蛛毒素DkTx存在下，可以获得TRPV1的开放态结构。通过比较其开态和闭态结构，发现TRPV1具有独特的双栅通道激活机制。 （图2）[7]，尽管其选择性过滤器是否构成能够真正控制离子流的上栅极仍存在争议[8]。

对TRPV1和其他thermoTRPs结构的分析解释了它们的配体门控机制。然而，由于无法获得不同温度下相应的蛋白质结构，温度如何激活thermoTRP通道的机制尚未阐明。

图2 TRPV1双栅通道门控机制[7]

研究人员充分利用各种生物物理技术和方法，对温度门控thermoTRP通道的机制进行了长期探索。温度代表一个区域内微观粒子的平均动能，热传导影响粒子的排列。对于肽链和蛋白质来说，温度的变化不仅会影响氨基酸残基的极性，还会使蛋白质的构象发生很大的改变。正是由于这种多模态的参与，才阻碍了thermoTRP温度门控机制的分析进程。

同时，不同物种对温度敏感性的差异，例如大鼠rTRPV1的激活温度阈值约为42，而吸血蝙蝠（Vampire bat）TRPV1的激活温度约为30，这增加了识别温度传感域的困难。具有挑战性的。对于TRPV1，目前确定的参与温度门控的区域主要包括N端、C端、外孔区域和孔区域（图3）。

图3 TRPV1温度敏感域[6]

实验表明，连接ARD和第一个跨膜片段（也称为膜近端域（MPD））的N端充当温度传感器，参与介导TRPV1温度敏感性并决定温度刺激。 TRPV1通道切换过程中的能量变化和温度传感特性。利用分子生物学方法将该区域替换为rTRPV2、hTRPV2或mTRPV4等通道，不仅可以将温度不敏感亚型转变为温度敏感通道，而且可以使野生型通道的温度传感特性与野生型通道相同。 TRPV1 通道的。 [10]。

此外，受内源性细胞内激动剂磷脂酰肌醇（Phosphatidylinositol-4,5-bisphophate，PIP2）影响的近膜区和通道C端远端也是感知温度刺激的重要模块[11,12]。将热激活的TRPV1的C端与冷激活的TRPM8交换可以改变其温度敏感性。特别是，将TRPV1的两个氨基酸残基Q727和W752引入野生型TRPM8通道中，可以使其直接表现出热激活作用。特性并且不与PIP2 激活耦合，这说明温度传感不同于传统的配体门控依赖机制[13]。

研究表明，N 端和C 端细胞内区域也通过相互作用介导TRPV1 的热失活[14]。除了细胞内区域外，通道孔和孔的外围也参与温度敏感性的调节。位于孔隙转塔的C617和C622以及位于孔隙外孔区域的N628、N652和Y653等关键位点将受到突变的显着影响。 TRPV1 的温度敏感性[15,16]。

冬眠动物在非冬眠季节能保持稳定的体温，但在冬眠季节体温变化较大，对低温的耐受力较强。冬眠动物如何在极端条件下忍受长时间的低温？

研究人员以十三条纹地松鼠为主要研究对象。这种松鼠是典型的冬眠动物。在休眠状态下，它能长时间将体温维持在10以下。通过比较地松鼠和大鼠体内的冷敏感通道TRPM8，研究人员发现，地松鼠在10-25时TRPM8的敏感性低于大鼠和小鼠。将地松鼠TRPM8通道跨膜结构域上的6个氨基酸序列替换为冷敏感大鼠的相应序列，可以恢复其冷敏感性[17]。

3月28日，中国科学院昆明动物研究所任来团队与浙江大学杨帆团队合作，发表了题为“A范例的企鹅和大象通过调节TRPM8冷激活的热适应”的研究论文， 2020年《美国国家科学院院刊》，提出动物在适应性进化过程中，通过调节TRPM8通道孔区氨基酸侧链的疏水性来调节TRPM8的冷敏感性，从而在功能水平上获得物种特异性的TRPM8受体帮助这些物种更好地适应。他们所处的环境温度[18]。

生活在寒冷环境中的帝企鹅、藏羚羊和牦牛，TRPM8通道孔区疏水性氨基酸侧链较少，寒冷敏感性较低；而生活在炎热环境中的非洲象、跳鼠和双峰驼则恰恰相反。不同物种之间冷热敏感性的差异，使得它们占据不同的生态位，获得合适的生存和繁殖空间。这也是生物进化过程中不断适应环境变化的结果。

每个物种都有其最适宜的温度范围，超过这个范围的温度刺激往往与疼痛密切相关。过热会导致灼烧感，而寒冷会导致疼痛、瘙痒或烧灼感。温度和疼痛共享传递化学损伤、机械和热刺激的一般体感纤维（图4）。温度感觉的不平衡会将舒适温度从无害刺激转变为有害刺激，从而导致病理性疼痛。 TRPV1-4、TRPA1、TRPM2、TRPM 3 和TRPM 8 是公认的疼痛传感器。由于thermoTRP的门控机制也受到一些炎症介质的调节，因此这些通道也被认为与其他病理性疼痛状况有关，例如炎症性痛觉过敏和糖尿病神经病变[19]。

图4 ThermoTRP和疼痛[5]

对于癌症患者来说，化疗有时会并发严重的周围神经痛，而常规的镇痛药并不能完全缓解这种疼痛。此类疼痛反应常伴有钙通道功能改变、表达异常、热敏感性高等。 TRP通道作为在背根神经节和三叉神经节中高表达的对钙离子具有高选择性通透性的通道，与化疗引起的周围神经痛密切相关。顺铂、奥沙利铂和紫杉醇可以促进thermoTRP（TRPA1、TRPM8、TRPV1、TRPV2和TRPV4）通道的功能，引起通道表达水平增加、通道致敏和氧化应激反应，还可以诱导机械、热和冷痛敏感性。这些研究表明thermoTRP通道可以作为治疗化疗引起的神经性疼痛的新靶点[20]。

越来越多的证据表明，针对thermoTRP通道的药物可以减轻癌症患者化疗带来的严重副作用。例如，树脂素可以作为“分子手术刀”，通过特异性激活表达TRPV1的伤害性神经元的受体TRPV1通道，引起钙内流和钙超载，从而导致这些神经元的消除，作为慢性癌痛控制手段[21] ]。

武汉大学姚静团队最近发现TRPV1通道的钙依赖性动态转运在控制细胞内长期疼痛反应中起着关键作用，使得预诱导TRPV1调节的疼痛诱导进入脱敏状态成为一种重要的镇痛策略[20]二]。 ThermoTRP 的蛋白质翻译后修饰在疼痛敏化的调节中也发挥着重要作用。上海交通大学李勇团队和姚静团队分析认为，TRPV1 C末端K822位点的SUMO化修饰是其炎性痛敏化所必需的。条件[23]。

目前，多种针对TRPV1、TRPV3和TRPA1的小分子拮抗剂已作为新型镇痛药进入临床试验。 TRPC5在海马和杏仁核中高表达，被认为是焦虑症的治疗靶点，而在其他系统中，也正在努力扩大针对thermoTRP的药物在治疗哮喘、心脏肥大、肥胖、代谢性疾病等疾病中的应用。疾病和癌症[24]。

TRP 基因在进化中相当保守，在从低等微生物到高等脊椎动物的所有生物中表达。对thermoTRP通道的研究不仅可以增进我们对温度传感和环境适应的认识，还提供了将其作为药物靶点的可能性，使TRP通道真正成为帮助我们趋利避害的工具。

参考文献推荐阅读

[1] Li H (2017) TRP 信道分类。实验医学和生物学的进展。 976: 1-8。

[2] Kartik V、Montell C (2007) TRP 频道。生物化学年度评论。76: 387-417。

[3] Cosens DJ, Manning A (1969) 果蝇突变体的异常视网膜电图。自然。 224: 285287。

[4] Caterina MJ、Schumacher MA、Tominaga M、Rosen TA、Levine JD、Julius D (1997) 辣椒素受体： 是疼痛通路中的热激活离子通道。自然。 389: 816-24。

[5] Castillo K、Diaz-Franulic I、Canan J、Gonzalez-Nilo F、Latorre R (2018) 热激活TRP 通道： 个用于温度检测的分子传感器。物理生物学。 15: 021001。

[6] Liao M，Cao E，Julius D，Cheng Y (2013) 通过电子冷冻显微镜测定TRPV1离子通道的结构。自然。 504: 107-112。

[7] Cao E, Liao M, Cheng Y, Julius D (2013) 不同构象的TRPV1 结构揭示了激活机制。自然。 504: 113-118。

[8] Jara-Oseguera A、Huffer KE、Swartz KJ (2019) 离子选择性过滤器不是TRPV1-3 通道中的激活门。电子生活。 8.pii: e51212。

[9] Laursen WJ、Schneider ER、Merriman DK、Bagriantsev SN、Gracheva EO (2016) TRPV1 的低成本功能可塑性支持松鼠和骆驼的耐热性。美国国家科学院院刊。 113: 1134211347。

[10] Yao J，Liu B，Qin F（2011）温度门控瞬态受体电位（TRP）通道中的模块化热传感器。美国国家科学院院刊。 108: 1110911114。

[11] Brauchi S、Orta G、Salazar M、Rosenmann E、Latorre R (2006) 热感冷受体： C 末端结构域决定瞬时受体电位通道中的热感。神经科学杂志。 26: 48354840。

[12] Vlachov V、Teisinger J、Susnkov K、Lyfenko A、Ettrich R、Vyklick L (2003) 大鼠香草素受体C 末端胞质尾部的功能作用1。神经科学杂志。 23: 1340-1350。

[13] Brauchi S、Orta G、Mascayano C、Salazar M、Raddatz N、Urbina H、Rosenmann E、Gonzalez-Nilo F、Latorre R (2007) TRP 通道中PIP2 激活和热敏的组件剖析。美国国家科学院院刊。 104: 1024610251。

[14] 罗丽，王艳，李波，徐丽，卡莫·PM，郑杰，杨芳，杨诗，赖瑞（2019）TRPV1离子通道热脱敏的分子基础。自然通讯。 10: 2134。

[15] 杨芳，崔艳，王坤，郑杰（2010）热敏TRP通道孔塔是温度激活途径的一部分。美国国家科学院院刊。 107: 70837088。

[16] Grandl J, Kim SE, Uzzell V, Bursulaya B, Petrus M, Bandell M, Patapoutian A (2017) 温度诱导的TRPV1 离子通道开放通过孔域稳定。自然神经科学。 13: 708-714。

[17] Matos-Cruz V、Schneider ER、Mastrotto M、Merriman DK、Bagriantsev SN、Gracheva EO (2017) 地松鼠和仓鼠冷敏感性降低的分子先决条件。细胞报告。 21: 3329-3337。

[18] Yang S, Lu X, Wang Y, Xu L, Chen X, Yang F, Lai R (2020) 通过调节TRPM8 冷激活实现企鹅和大象热适应的范例。美国国家科学院院刊。 117: 8633-8638。

[19] Laing R J, Dhaka A (2016)ThermoTRP 和疼痛。神经科学家。 22: 171187。

[20] Nazrolu M, Braidy N (2017) 热敏TRP 通道： 治疗化疗引起的周围疼痛的新靶点。生理学前沿。 8: 1040。

[21] Brown DC (2016) 用于缓解慢性疼痛的“分子手术刀”的演变。制药（巴塞尔）。 9.pii: E47。

[22] 田Q，胡J，谢C，梅K，范C，莫X，Hepp R，Soares S，Nothias F，王Y，刘Q，蔡F，钟B，李D，姚J（2019） TRPV1 从快速耐受中恢复与再循环到表面膜同时发生。美国国家科学院院刊。 116: 5170-5175。

[23] 王Y，高Y，田Q，邓Q，王Y，周T，刘Q，梅K，王Y，刘H，马R，丁Y，荣W，程J，姚J，徐TL , Zhu MX, Li Y (2018) TRPV1 SUMOylation 调节炎性疼痛模型中的伤害性信号传导。自然通讯。 9: 1529。

[24] Kaneko Y, Szallasi A (2014) 瞬时受体电位(TRP) 通道： 的临床视角。英国药理学杂志。 171: 2474-2507。

[25] 赖仁课题组网页：http://sourcedb.kiz.cas.cn/zw/zjrc/yjy/200908/t20090813_2394253.html

[26]杨帆课题组网站：

https://www.x-mol.com/groups/fan_yang

[27] 李勇课题组网站：https://www.shsmu.edu.cn/cbms/info/1104/3046.htm

[28] 姚静课题组网站：

http://klv.whu.edu.cn/index.php/查看/1541

进一步阅读：

[1] Mckemy DD、Neuhausser WM、Julius D (2002) 冷受体的鉴定揭示了TRP 通道在热感觉中的一般作用。自然。 416: 52-58。 doi: 10.1038/nature719。

[2] Peier AM, Moqrich A, Hergarden AC, Reeve AJ, Andersson DA, Story GM, Earley TJ, Dragoni I, McIntyre P, Bevan S, Patapoutian A (2002) 感知冷刺激和薄荷醇的TRP 通道。细胞。 108: 705-715。 doi: 10.1016/s0092-8674(02)00652-9。

[3] Clapham DE (2003) TRP 通道作为细胞传感器。自然。 426: 517-524。 doi: 10.1038/nature02196。

[4] Ramsey IS、Delling M、Clapham DE (2006) TRP 通道简介。生理学年度评论。 68: 619-647。 doi: 10.1146/annurev.physicalol.68.040204.100431。

[5] K Venkatachalam、C Montell (2007) TRP 通道。生物化学年度评论。 76: 387-417。 doi: 10.1146/annurev.biochem.75.103004.142819。

[6] Wu LJ，Sweet TB，Clapham DE（2010）国际基础与临床药理学联盟。六十六。哺乳动物TRP 离子通道家族的最新进展。药理学评论。 62: 381404。 doi: 10.1124/pr.110.002725。

[7] Julius D (2013) TRP 通道和疼痛。细胞和发育生物学年度评论。 29: 355-384。 doi: 10.1146/annurev-cellbio-101011-155833。

[8]段波，徐天乐。 TRP通道与信号转导[J].生物物理学报， 2005, 21: 3-18。 http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-SWWL200504000.htm

[9] 韩勤. TRP通道参与温度感觉的分子机制[J].成都医学院学报，2009，4: 68-72。 http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-CDYU200903023.htm

[10] 隋峰，霍海如，姜廷良，罗飞，郭建友。与痛觉相关的TRP离子通道蛋白研究进展[J].中华疼痛医学杂志， 2009, 15: 56-59. http://www.cnki.com.cn/文章/CJFDTOTAL-ZTYZ200901022.htm

[11] 邹文娟，黄桂芳，康丽君。 TRP通道在机体机械刺激反应中的功能及机制[J].浙江大学学报（医学版），2012，41: 104-110。 http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZJYB201202023.htm

[12]程伟，刘佳，孙长森，郑杰。温度敏感TRP通道作为神经病理性疼痛药物靶点的研究进展[J].生理科学进展，2012，43: 47-52。 http://www.cnki.com.cn /文章/CJFDTOTAL-SLKZ201202014.htm

李杰（上海交通大学医学院硕士一年级学生）

齐欣（上海交通大学医学院博士二年级学生）

陆剑飞（上海交通大学医学院博士后）

用户评论

花海

看了这篇文章，对TRP通道有了更深的了解，感觉科学真神奇，春江冷暖的预测也能靠这个？太厉害了！

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寂莫

第一次听说TRP通道，长文科普果然不一样，感觉打开了新世界的大门。

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纯真ブ已不复存在

TRP通道预测春江冷暖？这文章写得真有意思，涨知识了。

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败类

长文科普就是好，虽然有点难懂，但作者解释得很清楚，感谢作者的用心。

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巴黎盛开的樱花

春江冷暖的预测居然靠TRP通道？这让我对科学又有了新的认识。

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烟雨离殇

看完这篇文章，感觉我对春天的期待又多了几分，因为现在知道冷暖变化有科学依据了。

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呆萌

TRP通道预测春江冷暖？这个概念太新了，我得好好消化一下。

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寒山远黛

科普文看多了，但像这样深入浅出的还是第一次见，作者太有才了。

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怀念·最初

这篇文章让我对TRP通道有了全新的认识，感觉科学真是有趣又神奇。

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一尾流莺

长文科普，虽然有些地方看不懂，但作者的分析真的很到位，为作者点赞。

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未来未必来

TRP通道预测春江冷暖？我之前怎么没听说过，这篇文章让我大开眼界。

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冷眼旁观i

科普文看多了，但这篇文章让我对春天的温度变化有了新的认识，谢谢作者。

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墨城烟柳

长文科普，虽然字数有点多，但为了了解TRP通道，还是值得一看的。

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身影

春江冷暖的预测方法竟然这么高科技，真是没想到，作者的文章太棒了。

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熏染

TRP通道预测春江冷暖，这个概念太有意思了，我要去查查相关资料。

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无望的后半生

科普文看多了，但这篇文章让我对春天的温度变化有了全新的认识，谢谢作者。

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〆mè村姑

这篇文章让我对科学的奥秘有了更深的了解，TRP通道真是个神奇的存在。

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微信名字

长文科普，虽然有些专业术语我不懂，但作者的解释真的很用心，给作者点个赞。

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糖果控

春江冷暖的预测，原来和TRP通道有关，这篇文章让我对自然现象有了新的认识。

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米兰

TRP通道预测春江冷暖，这个想法太独特了，感觉作者很厉害。

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