脑啡肽是一种内源性神经肽，可激活-阿片受体和-阿片受体，但其与后者的亲和力是前者的10倍，研究认为-阿片受体的配体被激活的概率较低。滥用后可减轻对呼吸道、胃肠道和认知功能的影响，因此被认为是一种极具潜力的新型镇痛药。然而，由于药代动力学问题及其在血浆中的快速代谢，脑啡肽的应用受到限制。目前增强脑啡肽镇痛作用的方法有多种：利用脑啡肽酶抑制剂增强其稳定性、化学修饰增强其脂溶性和降解耐受性、纳米载体封装进行保护等。脑啡肽酶抑制剂由于其非特异性，可能会产生严重的副作用；化学修饰可能导致肽失活；虽然纳米药物递送系统可以有效保护药物不被血浆代谢，但它们很难穿透血脑屏障。脑。这些问题的存在给内源性脑啡肽的医药应用带来了巨大的挑战。

为了解决这些问题，法国巴黎萨克雷大学Patrick Couvreur教授等研究人员用极其简单的方法开发了一种基于亮氨酸脑啡肽（LENK）和角鲨烯（SQ）的药物。生物共轭纳米镇痛药成功绕过血脑屏障，通过外周阿片受体实现长效镇痛，同时也解决了成瘾问题。相关研究成果发表在《Science Advances》上。

为了调控LENK的释放，研究人员研究了不同偶联剂对LENK和SQ之间的影响，并选择二氧羰基、二甘醇酸和酰胺键（降解速度二氧羰基-二甘醇酸酰胺键）作为偶联剂。对组合药剂进行分析后，得到LENK-SQ-Diox、LENK-SQ-Dig和LENK-SQ-Am（分别为图1中的结构1、2和3），其中LENK-SQ-Diox是敏感的团体。

研究人员使用纳米沉淀方法将三种材料自组装形成纳米颗粒（NP）。粒径均在60-120 nm之间，载药量在50%~60%之间，远高于现有的。传统纳米颗粒或脂质体的含量（一般不超过5%）。通过将这些颗粒与血清一起孵育，研究人员发现LENK-SQ-Diox NP 和LENK-SQ-Dig NP 在血清中迅速被破坏，释放出LENK 和SQ 的缀合物，但LENK-SQ-Diox 可以快速游离LENK释放，而LENK-SQ-Dig释放缓慢，主要释放LENK-linker，因此溶液中游离LENK含量较低。另外，LENK-SQ-Am在血清中非常稳定，48小时内基本不会释放LENK。

随后，研究人员在卡拉胶诱导的大鼠足部水肿模型中探索了纳米镇痛药的镇痛作用。研究人员首先测量了大鼠的缩爪潜伏期（PWL），基线水平为6.650.37秒。足底注射角叉菜胶诱导水肿可引起大鼠热痛觉过敏，PWLs降低52.48%。然而，吗啡治疗后10分钟即可缓解大鼠的痛觉过敏，且PWL显着延长，达12.871.38秒。但吗啡的作用持续时间比较短，给药100分钟后没有明显效果。

接下来，研究人员给老鼠服用他们开发的纳米止痛药。结果显示，这些纳米镇痛药在给药4小时后也能显着缓解大鼠的热痛觉过敏。注射LENK-SQ-Diox NPs和LENK-SQ-Am NPs的大鼠中，注射后10-130分钟其抗痛觉过敏作用非常显着；注射LENKSQ-dig NPs的大鼠的抗过敏作用可维持220分钟。这些结果表明，与吗啡相比，这些纳米镇痛药具有更持久的镇痛效果。

为了探索参与LENK-SQ NP 镇痛作用的阿片受体的位置，研究人员在注射镇痛剂前15 分钟给大鼠皮下注射纳洛酮（Nal，一种可以穿过血脑屏障的阿片受体拮抗剂） 。 ）或纳洛酮甲基碘（Nal-M，不穿过血脑屏障）。结果发现，注射Nal完全消除吗啡的镇痛作用，而外周阿片受体拮抗剂Nal-M仅使吗啡的作用减弱13%。对于LENK-SQ NPs来说，注射Nal或Nal-M会消除镇痛作用，这表明这些纳米镇痛药主要通过与外周阿片受体结合发挥镇痛作用，同时选择性地仅抑制外周阿片受体。能够达到抗痛觉过敏的效果，这意味着这款纳米镇痛药成功避开了血脑屏障带来的障碍！

通过注射带有荧光分子DiD标记的颗粒，研究人员利用小动物活体成像来探索颗粒在大鼠体内的分布情况。结果显示，与健康大鼠相比，注射LENK-SQ-Am NPs的大鼠足底炎症部位的平均荧光强度增加了2-3倍，而仅注射DiD溶液或用盐水溶液代替卡拉胶则没有增加2-3倍。这导致脚底的平均荧光强度显着增加，表明这种纳米镇痛剂可以利用炎症部位通透性增强的优势在炎症部位更加富集，从而实现局部特异性镇痛。进一步的毒性测试发现，这些纳米镇痛药在低于20 mg/kg的剂量下不会引起肝和肺组织损伤，表明这些镇痛药在这些条件下是安全的。

总结

这项研究开发了一类基于LENK 和SQ 生物共轭物的纳米镇痛药，可以准确有效地将LENK 递送到炎症相关的疼痛部位。实验结果表明，这类纳米镇痛药不需要进入大脑，只需要与外周阿片受体相互作用。与身体结合可发挥镇痛作用，且效果更持久。该制剂成分简单，制备方法简单，无需进一步改造，具有进一步的药物开发和临床转化前景。尽管研究人员没有对药物剂量、注射频率和时间进行详细研究，但它为吗啡等止痛药的副作用提供了新的思考方式。

避开血脑屏障意味着靶器官不再是大脑，作者认为这是这项研究的最大亮点。这意味着药物会比不涉及脑神经的情况下更有效地输送到大脑，因此成瘾的概率大大降低！

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