撰写者|李艳（《知识分子》编译组成员）

“草已青，霜已白，日归西，月归东。”四时的变化、物种的衰老、昼夜的更替，无不提醒人们时间的自然流逝，帮助人类逐渐建立时间观念。

时间感知不仅是人类生活、工作和社会活动的重要维度，对于其他动物群体来说也是非常重要的功能。虽然他们无法深入思考时间的概念，但他们仍然需要在正确的时间做出正确的决定。例如，对于高速运动的动物来说，它们运动的速度直接决定了它们是成为捕食者还是猎物。对时间的正确认知关系到它们在食物链中的生存。

与客观世界的时间流逝相比，时间的感受是极其主观的。我们可能都有过这样的经历。当我们快乐、兴奋的时候，我们感觉时间过得真快，但当我们痛苦、无聊的时候，却感觉时光如梭。这些经历都暗示着人的内心感受与客观时间坐标系之间经常出现的偏差。

观察者的情绪状态如何影响对时间流逝的感知，其背后的生理原因是什么？

许多科学家长期以来认为多巴胺分泌与时间感知之间存在关系。多巴胺是多巴胺能神经元分泌的重要神经递质，在中枢神经系统中发挥着重要作用。它能与大脑中广泛表达的多巴胺能受体结合，主要参与运动、情绪、学习记忆、神经内分泌等。调整。

多巴胺能系统先前已通过药理学和遗传学进行操纵，以观察这种神经递质对时间感知的影响。然而，一些研究发现多巴胺增加可以使动物判断时间变长，而另一些研究则发现可以使时间变短，目前还没有得出一致的结论。

多巴胺的分子结构

近日，葡萄牙科学家约瑟夫·佩顿等人在《Science》《科学》上发表论文，利用近年来快速发展的光遗传学技术来探索时间感知问题。首次确定了小鼠判断时间的神经。该电路还为多巴胺在时间判断中的调节作用提供了更准确的答案。

使用动物来完成这项实验的第一个挑战是，研究人员需要训练实验动物（小鼠）学会感知人类确定的时间间隔。佩顿和他的同事为老鼠创造了一种独特的时间训练方法。研究人员使用具有三个孔和不同时间间隔的两种音调的训练装置来对小鼠进行时间距离辨别。首先，老鼠的鼻子位于中心孔。此时会触发两个相同但时间间隔不等的提示音。当两个音之间的间隔短于1.5秒时，如果老鼠将鼻子从中央孔移动到右侧孔，研究者将给予奖励；当两种声音之间的间隔超过1.5秒时，只有当老鼠将鼻子移至左边的洞时，研究人员才会给予奖励。经过几个月的反复训练，小鼠逐渐能够判断1.5秒的长度。

训练小鼠判断时间长短的装置。图片来源：Soares 等人。科学。 2016年

接下来，研究人员利用基因技术将一种特殊的蛋白质植入小鼠的大脑中。当多巴胺能神经元被激活时，这种蛋白质可以发出特定波长的荧光，因此人们可以通过光的强度来间接测量多巴胺能神经元的活动。研究人员发现，在小鼠听到提示音和给予奖励（或错误提醒）之间的时间间隔内，多巴胺能神经元的活动增加。增加幅度越大，动物就越倾向于低估该间隔的持续时间；增加越小，则相反。

通过荧光强度测量多巴胺能神经元活动的实验装置。图片来源：Soares 等人。科学。 2016年

以上观察发现，小鼠进行时间判断时，多巴胺能神经元具有相应的活动特征。但它们之间的生理联系是巧合吗？为了进一步验证这一结论，研究人员设计了另一组实验。佩顿等人。在多巴胺神经元中表达兴奋性（ChR2）和抑制性（NpHR）光遗传学蛋白，这使得研究人员能够通过外部光刺激精确调节小鼠的神经元活动。结果显示，当光刺激促使多巴胺能神经元释放更多多巴胺时，小鼠往往会低估持续时间；当这些多巴胺能神经元被“关闭”时，小鼠往往会高估持续时间。结合前期实验结果，本研究揭示了动物对时间信息处理的神经机制，也为中脑多巴胺能神经元的活动如何影响对时间流逝的判断提供了较为明确的证据。

外部光刺激触发的多巴胺神经元活动对小鼠时间判断的影响（左图显示刺激神经元导致低估时间，右图显示“关闭”神经元导致高估时间）图片来源：Soares, et al.科学。 2016年

值得注意的是，大脑的很多部位都会分泌多巴胺，而在本次实验中研究人员主要观察了小鼠中脑黑质致密部区域多巴胺能神经元的活动。据美国科技媒体The Verge报道，研究人员之所以选择这个区域，是因为帕金森症会对这个大脑区域造成损害，而且帕金森症患者也会出现判断时间的困难。

此外，光遗传学技术在本实验中发挥了重要作用。美国奥柏林学院神经科学助理教授Patrick Simen在接受The Verge采访时表示，测量大脑中的多巴胺分子很困难，因此在这次实验中科学家们以释放多巴胺的神经元作为研究对象。这项研究也是光遗传学力量的一个例子，这种技术可以精确地操纵神经元。

“光遗传学技术可以将神经活动的时间尺度控制到毫秒级别，因此在行为实验中广泛用于调节特定时间段的神经活动。”复旦大学脑科学研究所研究员张家义说。她指出，该研究在多巴胺神经元中表达了兴奋性（ChR2）和抑制性（NpHR）光遗传学蛋白。 “实验结果为多巴胺神经元在时间判断中的作用提供了明确的证据，并进一步表明光遗传学在理解认知所涉及的神经回路机制方面具有巨大潜力。”

王凯，安徽医科大学神经病学教授，长期从事时间感知研究。对于多巴胺影响时间知觉的机制，他根据心理学家提出的“起搏器-蓄能器”模型，从神经学角度做了如下解释。

该模型将时间信息的处理分为时钟阶段、存储阶段和决策阶段。起搏器、门和累加器组成了时钟相位。起搏器以一定频率生成脉冲，门控制脉冲的输入，累加器在事件计时时存储脉冲。刺激时间越长，累积的脉冲就越多，从而导致持续时间估计越长；刺激越短，累积的脉冲越少，从而导致持续时间估计越短。门在这个模型中起着非常关键的作用，多巴胺就是这个门的控制开关。因此，当使用多巴胺受体拮抗剂或多巴胺能神经元关闭时，门阈值升高并且需要更高的刺激（即积累更多脉冲）来打开门。这个过程的最终结果是对时间的高估。相反，多巴胺受体激动剂或多巴胺能神经元的光刺激会导致时间的低估。

对抑郁症、躁狂症等人类情绪障碍以及帕金森症、亨廷顿舞蹈症等运动障碍的时间感知的研究，可以为其神经机制的研究提供进一步的证据。抑郁症和帕金森病患者的多巴胺能神经元活性降低，门阈值升高。只有更高的刺激才能打开控制时间感知的大门。研究表明，抑郁症和帕金森病患者的时间感知被高估（时间过得很慢）。 ），而在多巴胺能神经元活动升高的躁狂症和亨廷顿病患者中，时间感知被低估（时间过得更快）。

王凯教授还指出，“现在把这个动物实验的结果直接应用到人体上还为时过早，还需要更多基于神经精神疾病的人体实验研究成果的支持。中国对于脑部疾病有非常丰富的临床资源，而中国脑计划也即将启动，通过整合我们的基础和临床研究资源，具有中国特色的脑科学研究非常值得期待。”

《光遗传学：一项注定要得诺贝尔奖得技术》

《临床治疗新技术：光遗传学不断制造惊喜》

参考：

1.中脑多巴胺神经元控制时间判断Science, 2016, 354, 1273, DOI: 10.1126/science.aah5234

2.http://www.theverge.com/2016/12/8/13859086/neurons-dopamine-time-mice-neuroscience-optogenics